Furbizia metabolica: tumore e glucosio

Lo scrittore e duca francese François de La Rochefoucauld, nella sua opera del 1678 intitolata “Massime”, scrisse: “il modo più sicuro di essere ingannati è credersi più furbi degli altri” ed è la speranza che regna sovrana in chi si occupa di Oncologia Molecolare ed è dedito nella comprensione del funzionamento del tumore per cercare di “imbrigliare la bestia”.

Nelle nostre cellule, in condizioni “normali”, vi è (ovviamente) necessità di produrre energia per il funzionamento del nostro organismo ed una buona parte di questa si ottiene grazie ad un noto combustibile: il glucosio.

È un meccanismo un po’ complesso ma che possiamo brevemente riassumere, dando un’idea approssimativa, con un processo diviso in due fasi: una prima fase detta glicolisi dove lo stesso zucchero viene “ossidato” in un composto ad alto contenuto energetico detto piruvato ed una seconda fase che, a sua volta, si suddivide in altri due stadi a seconda della presenza di ossigeno o meno.

In condizioni aerobiche (in presenza di ossigeno) il piruvato ottenuto dalla prima fase (glicolisi) viene ulteriormente “ossidato”, ottenendo una buona quantità di un composto piuttosto noto detto ATP (adenosin trifosfato) che è la nostra “moneta energetica spendibile” per le nostre necessità organiche.

In condizioni anaerobiche (in assenza di ossigeno) avviene ciò che si definisce fermentazione, ossia la produzione di ATP senza entrare nel ciclo cui sopra e ricavare a nostra “moneta” grazie alla formazione di una sorta di intermedi quali l’acido lattico (lattato) e l’etanolo con anidride carbonica.

Tutti abbiamo un’idea o, più che altro, la diretta esperienza di cosa significhino queste ultime due situazioni: basta correre alla massima velocità per circa un minuto oppure bere una birra assieme agli amici; nel primo caso l’acido lattico formato costringerà a fermarci mentre nel secondo caso l’etanolo e l’anidride carbonica ci faranno apprezzare la bevanda (e, cosa più importante, gli amici vi faranno amare la serata).

Per arrivare a queste soluzioni, il glucosio ha necessità di tanti passaggi dove l’energia prodotta grazie alla sua “ossidazione” si conserva in gran parte nelle molecole che risultano dalle varie reazioni chimiche del processo. Nella glicolisi (la prima fase) vi sono alcuni composti ad “alta energia” ma, ai fini dello scritto, conviene ricordarne solo uno: il fosfoenolpiruvato, nome complicato e lungo che possiamo abbreviare con PEP. 

Questo composto, nella catena di reazioni della glicolisi, appare subito prima del nostro amato piruvato ed è proprio lui, il PEP, che da origine al piruvato stesso.

Perché tali reazioni avvengano vi è necessità di particolari proteine che “catalizzano”, ossia promuovono e velocizzano, tali processi "reattivi": gli enzimi. 

In particolare, l’enzima che presiede alla formazione del piruvato dal PEP viene indicato con piruvato chinasi.

Lo so e vi capisco: ci si può perdere in tutto questo, ma vi assicuro che non è poi così complesso.

Bene, ora che abbiamo dato una veloce occhiata alle cellule “normali”, vediamo cosa accade a quelle tumorali.

Nelle cellule “traditrici” il sistema impiegato per generare energia privilegia un utilizzo del glucosio in assenza di ossigeno che, dopo la prima fase della glicolisi, produce lattato, un fenomeno noto come “Effetto Warburg”, nome che deriva dallo scienziato che lo scoprì (Otto Warburg, Nobel per la Medicina nel 1931) e dato che l’attività di queste cellule è piuttosto intensa, di glucosio ne viene consumato parecchio così come viene prodotto parecchio lattato.

Il pensiero comune era quello per cui, nonostante la “strana” scelta metabolica delle cellule tumorali, le cose funzionassero più o meno nel modo descritto, ossia: PEP – piruvato – lattato, ma alcuni biologi del MIT e della Harvard University hanno scoperto una sorta di astuzia operata da chi tradisce nell’ombra: le cellule tumorali attivano una via “alternativa” che permette a queste un alto tasso di proliferazione (ossia “di riproduzione”). Matthew Vander Heiden, Jason W. Locasale  ed altri colleghi (http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/329/5998/1492) hanno visto che queste cellule “vigliacche” letteralmente rimpiazzano l’enzima piruvato chinasi con due versioni di un altro enzima dette: PMK1 e PMK2 che partecipano agli ultimi passaggi della glicolisi ed in particolare proprio alla formazione del piruvato dal PEP.

I ricercatori hanno scoperto che proprio il PEP, nelle cellule tumorali, è coinvolto anche in altri meccanismi di “feedback” (per la maggior parte ancora ignoti) che addirittura possono “ovviare” alle ultime fasi della glicolisi in un modo, permettetemi, un po’ sconcertante.

L’espressione dell’enzima PMK2, nel tumore, non è molto “attiva” e ciò consente l’accumulo di PEP (si produce poco piruvato) che, in qualche modo, aumenta l’attività un altro enzima detto PGAM (fosfoglicerato mutasi) importante in un passaggio precedente alla produzione di PEP nella nostra glicolisi (da 3-fosfoglicerato a 2-fosfoglicerato: lo so, non vi cambia nulla, ma vi garantisco che è carino saperlo). Tale enzima, con un effetto retroattivo, aumenta la produzione del PEP stesso in un circolo vizioso: tanto più PEP la cellula tumorale possiede, tanto più PEP produce.

Questo fatto, di per sé un comportamento idiota se volete, permette invece l’accumulo di un altro prodotto intermedio: il 3-fosfoglicerato (ve l’avevo detto che era carino saperlo...) e questa molecola viene furbescamente dirottata in una via alternativa che, fungendo da segnale, permette una sintesi alternativa di DNA (informazione genetica) che entra a far parte di nuove cellule tumorali, permettendone la generazione. Ecco la furbizia che inganna: “guardavamo il dito e non la luna” ossia esistono una serie di “sottoprodotti” che, invece, divengono “prodotti promotori” dell’evoluzione del tumore.

Farmaci che “attivano” PMK2, pertanto, potrebbero esser utili poiché bloccherebbero il “cammino alternativo” impedendo la produzione di nuove cellule tumorali.

A volte la furbizia di qualcuno permette l’ingegno di altri. 

PS: nelle linee guida OMS riguardo il supporto alla terapia oncologica, si sta promuovendo sempre di più l’attività fisica adattata come elemento centrale poiché, per meccanismi ancora non del tutto chiari, oltre a tenere sotto controllo il consumo di glucosio e la “fatica” indotta dalla patologia, permette una sorta di armonizzazione metabolica dell’organismo.