CoViD-19 proviamo a far chiarezza ?

Si chiama CoViD-19 e sta per CoronaVirusDisease 2019, ossia malattia da coronavirus scoperta nel 2019 ed il patogeno che scatena questa patologia è, appunto, un virus della famiglia coronaviridae.

I Coronavirus sono una grande famiglia di virus respiratori a filamento singolo di RNA; possiedono un diametro di circa 80-160 nm (1 nanometro è un milionesimo di millimetro) e il loro genoma è tra i più lunghi dei virus a RNA (conta circa 30.000 basi azotate).

Il nome “coronavirus” deriva dal loro aspetto al microscopio elettronico, dove le proteine a forma bulbosa poste sulla loro superficie esterna creano un’immagine di corona. Queste proteine sono proprio quelle che permettono al virus di attaccarsi alla membrana cellulare delle cellule che poi infetteranno. Il virus poi penetra all’interno della cellula obbligandola a codificare il suo RNA, le proteine dell’involucro esterno e quindi il virus intero che poi uscirà dalla cellula per infettare altre cellule e così via.

I comuni Coronavirus sono responsabili di patologie in mammiferi e uccelli, nei quali provocano diarrea (mucche e maiali) o malattie delle vie respiratorie (polli).

Nell’uomo, i comuni Coronavirus provocano infezioni respiratorie spesso di lieve entità come il raffreddore comune, ma in qualche caso possono causare polmoniti virali non gravi (i normali Coronavirus sono responsabili di circa il 20% di tutte le polmoniti virali), ma raramente possono causare anche una Sindrome Respiratoria Acuta Grave (SARS).

Come è accaduto con altri virus, anche alcuni Coronavirus specifici degli animali, e che normalmente non infettano la nostra specie, possono fare un “salto di specie” e passare all’uomo causando allora polmoniti molto gravi e occasionalmente potenzialmente letali.

Come riporta il sito del Ministero della Salute: “La comparsa di nuovi virus patogeni per l’uomo, precedentemente circolanti solo nel mondo animale, è un fenomeno ampiamente conosciuto (chiamato “spill over” o “salto di specie”) e si pensa che possa essere alla base anche dell’origine del nuovo coronavirus (SARS-CoV-2). Al momento la comunità scientifica sta cercando di identificare la fonte dell’infezione”.

In questo caso, la gravità della patologia dipende dal fatto che, se il virus è nuovo, il nostro sistema immunitario non lo conosce perché non è mai venuto a contatto con lui, non sa difendersi e subisce l’attacco che diventa particolarmente violento e pericoloso nei soggetti immunologicamente deboli o immunodepressi, specie gli anziani portatori di patologie croniche importanti o altri soggetti particolarmente deboli a livello immunitario, cardiopolmonare, renale o metabolico.

Oggi conosciamo 7 Coronavirus umani. I primi 4 dell’elenco seguente sono molto comuni (sono detti anche “virus del raffreddore”) e sono stati identificati negli anni ’60, mentre gli ultimi 3 sono stati identificati in questi ultimissimi anni:

1. Human Coronavirus 229E (Coronavirus alpha).
2. Human Coronavirus NL63 (Coronavirus alpha).
3. Human Coronavirus OC43 (Coronavirus beta).
4. Human Coronavirus HKU1 (Coronavirus beta).
5. SARS-CoV (Coronavirus beta che ha causato la Severe Acute Respiratory Syndrome del 2002, epidemia partita dalla Cina che ha infettato circa 8.100 persone tra le quali ha provocato una mortalità del 9,5%)
6. MERS-CoV (Coronavirus beta che ha causato la Middle East Respiratory Syndrome del 2012, epidemia partita dall’Arabia Saudita che ha infettato circa 2.500 persone tra le quali ha provocato una mortalità del 35%).
7. CoViD-19 (nuovo Coronavirus della fine del 2019 che sta causando una sindrome respiratoria acuta grave che in alcuni casi può portare a morte; l’epidemia/pandemia è partita da Wuhan, una città della Cina, dove ha infettato più di 100.000 persone causando una mortalità stimata finora del 3%).

Al momento il CoViD-19 ha dimostrato una carica virale (ossia il “potenziale di trasmissione”) piuttosto elevata ed ha una forte incidenza sulla mortalità a carico di individui già affetti da altre patologie croniche e non (oncologici, persone anziane con problemi cardiaci o circolatori, problemi renali, etc…); tale virus sembra abbia compiuto un salto inter-specie da pipistrello ad uomo passando da una altro ospite al momento sconosciuto e, per tale motivo, ha accumulato “mutazioni” preoccupanti.

Il reale e concreto rischio dipende dalle condizioni del sistema immunitario:

1- Potenzialmente, a rischio possiamo essere tutti, perché ognuno di noi potrebbe trovarsi “momentaneamente” in una condizione di rischio “temporaneo” a causa di alcuni fattori squilibranti e indebolenti il sistema immunitario.

2- Il 14-15% delle persone infettate, però, a causa di deboli condizioni immunitarie, può trovarsi in una situazione immunologicamente così debole da sviluppare una patologia grave che richiede il pronto ricovero ospedaliero in condizioni di isolamento. Effettivamente, l’infezione da Coronavirus viene generalmente aggravata dalla presenza di alcuni fattori tra i quali ricordo (come prima accennato):

• patologie immunitarie croniche gravi: immunodeficienze o squilibri immunitari di vario tipo come quelli che si esprimono con infezioni ricorrenti, infezioni da HIV, ecc.;
• patologie polmonari croniche gravi: asma bronchiale, bronchite cronica, bronchiectasie, infezioni respiratorie, insufficienze respiratorie, ecc.;
• patologie cardiovascolari croniche gravi: coronaropatia ischemica avanzata, fibrillazione atriale, miocardiopatia dilatativa, scompenso cardiaco, ecc.;
• patologie metaboliche croniche gravi: diabete mellito scompensato, pancreatite cronica, malassorbimento intestinale, obesità grave, magrezza eccessiva, ecc.;
• patologie renali croniche gravi: insufficienza renale scompensata, ecc.;
• patologie neurologiche croniche gravi, specie quelle associate a miopatia con insufficienza respiratoria, ecc.;
• patologie oncologiche avanzate, con interessamento di organi e centri vitali, ecc.;
• trattamenti immunosoppressivi acuti o cronici (corticosteroidi, immunosoppressori non steroidei, chemioterapia oncologica, interventi chirurgici importanti in anestesia generale, ecc.).

3- Circa il 3% delle persone infettate, a causa delle loro precarie condizioni immunitarie, può entrare in uno stato molto critico e una parte di queste persone può addirittura andare incontro alla morte per cedimento multi-organo nonostante i potenti ausili terapeutici oggi disponibili in Terapia Intensiva.

Queste, brevemente ed in modo divulgativo, sono le caratteristiche dell’epidemia che ci sta coinvolgendo tutti e che sta ovviamente cambiando le nostre vite.

Allo stato attuale l’Italia conta 7375 persone infette con 366 decessi, riportando un tasso di mortalità di 4.96 % (dati ricavati alle ore 10.35 del giorno 09/03/2020 da “Johns Hopkins CSSE”, mappa del contagio aggiornata in tempo reale dalla “Johns Hopkins University” consultabile a questo indirizzo web: https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6).

Attualmente la Cina, luogo dell’infezione primaria, vede 80735 persone infette con 3119 decessi con un tasso di mortalità del 3.86 %.

Questi i freddi dati a cui, però, non dobbiamo assolutamente far subentrare il panico ed adottare un comportamento corretto sia adottando le norme igieniche proposte dal nostro sistema sanitario (peraltro praticamente identiche alla gestione dell’epidemia influenzale passata), sia rispettando le direttive del decreto governativo emesso in materia di contenimento e della quarantena (https://www.gazzettaufficiale.it/eli/id/2020/03/08/20A01522/sg).

Risulta pertanto altamente pericoloso (e, permettetemi, idiota) violare le aree definite “rosse” per fuggire in altri luoghi al momento non dichiarati tali, con il rischio di esser veicoli dell’infezione e mettere a rischio la vita di altri. Per tale motivo è veramente sconfortante vedere scene di fuga dalla stazione ferroviaria di Milano senza nemmeno pensare a quello che si sta facendo e senza avere il minimo scrupolo: è questa l’immagine di un popolo privo di senso etico e di rispetto.

È stato anche assurdo, a mio modesto parere, l’ondata altisonante di titoli da prima pagina che, invece di informare le persone su cosa sta accadendo nel paese, hanno sollevato un panico ed un allarme senza precedenti ed alimentato voci contrastanti, senza divulgare con pacatezza il rischio reale ma solo cercando un probabile “scoop”. Purtroppo, anche le voci di svariati “esperti” nel settore sono state contraddittorie e, benché possa capire l’inevitabile inesattezza con cui ci si deve confrontare data la presenza di un patogeno del tutto “nuovo”, non si è stati capaci di far fronte unico dal punto di vista dell’informazione, in alcuni casi previlegiando l’ego personale che, in questa situazione, dovrebbe tacere.

Abbiamo ottimi scienziati, preparati ed efficienti, sottopagati ma con un senso etico incredibile, ma non abbiamo ciò che può supportarli: una politica che risponda con sufficiente zelo agli avvertimenti ed un’organizzazione sociale che permetta chiarezza ad un popolo sempre più rimbecillito.

Le direttive da rispettare per la prevenzione sono semplici e sono quelle emesse dal Ministero della Salute (http://www.salute.gov.it/portale/nuovocoronavirus/dettaglioFaqNuovoCoronavirus.jsp?lingua=italiano&id=228#6):

·         Mantieniti informato sulla diffusione dell’epidemia, disponibile sul sito dell'OMS e sul sito del ministero e adotta le seguenti misure di protezione personale:

• lavati spesso le mani con acqua e sapone o con soluzioni a base di alcol per eliminare il virus dalle tue mani

•  mantieni una certa distanza – almeno due metri– dalle altre persone quando tossiscono o starnutiscono o se hanno la febbre, perché il virus è contenuto nelle goccioline di saliva e può essere trasmesso col respiro a distanza ravvicinata

• evita di toccarti occhi, naso e bocca con le mani se presenti febbre, tosse o difficoltà respiratorie   

Se presenti febbre, tosse o difficoltà respiratorie e sospetti di essere stato in stretto contatto con una persona affetta da malattia respiratoria Covid-19: 

• rimani in casa, non recarti al pronto soccorso o presso gli studi medici ma chiama al telefono il tuo medico di famiglia, il tuo pediatra o la guardia medica. Oppure chiama il numero verde regionale.

• utilizza i numeri di emergenza 112/118 soltanto se strettamente necessario. 

Ricorda che per tutte le persone che rientrano dai viaggi dalle zone a rischio negli ultimi 14 giorni c'è obbligo di isolamento domiciliare fiduciario e di comunicazione al Dipartimento di prevenzione della propria ASL.  

Furbizia metabolica: tumore e glucosio

Lo scrittore e duca francese François de La Rochefoucauld, nella sua opera del 1678 intitolata “Massime”, scrisse: “il modo più sicuro di essere ingannati è credersi più furbi degli altri” ed è la speranza che regna sovrana in chi si occupa di Oncologia Molecolare ed è dedito nella comprensione del funzionamento del tumore per cercare di “imbrigliare la bestia”.

Nelle nostre cellule, in condizioni “normali”, vi è (ovviamente) necessità di produrre energia per il funzionamento del nostro organismo ed una buona parte di questa si ottiene grazie ad un noto combustibile: il glucosio.

È un meccanismo un po’ complesso ma che possiamo brevemente riassumere, dando un’idea approssimativa, con un processo diviso in due fasi: una prima fase detta glicolisi dove lo stesso zucchero viene “ossidato” in un composto ad alto contenuto energetico detto piruvato ed una seconda fase che, a sua volta, si suddivide in altri due stadi a seconda della presenza di ossigeno o meno.

In condizioni aerobiche (in presenza di ossigeno) il piruvato ottenuto dalla prima fase (glicolisi) viene ulteriormente “ossidato”, ottenendo una buona quantità di un composto piuttosto noto detto ATP (adenosin trifosfato) che è la nostra “moneta energetica spendibile” per le nostre necessità organiche.

In condizioni anaerobiche (in assenza di ossigeno) avviene ciò che si definisce fermentazione, ossia la produzione di ATP senza entrare nel ciclo cui sopra e ricavare a nostra “moneta” grazie alla formazione di una sorta di intermedi quali l’acido lattico (lattato) e l’etanolo con anidride carbonica.

Tutti abbiamo un’idea o, più che altro, la diretta esperienza di cosa significhino queste ultime due situazioni: basta correre alla massima velocità per circa un minuto oppure bere una birra assieme agli amici; nel primo caso l’acido lattico formato costringerà a fermarci mentre nel secondo caso l’etanolo e l’anidride carbonica ci faranno apprezzare la bevanda (e, cosa più importante, gli amici vi faranno amare la serata).

Per arrivare a queste soluzioni, il glucosio ha necessità di tanti passaggi dove l’energia prodotta grazie alla sua “ossidazione” si conserva in gran parte nelle molecole che risultano dalle varie reazioni chimiche del processo. Nella glicolisi (la prima fase) vi sono alcuni composti ad “alta energia” ma, ai fini dello scritto, conviene ricordarne solo uno: il fosfoenolpiruvato, nome complicato e lungo che possiamo abbreviare con PEP. 

Questo composto, nella catena di reazioni della glicolisi, appare subito prima del nostro amato piruvato ed è proprio lui, il PEP, che da origine al piruvato stesso.

Perché tali reazioni avvengano vi è necessità di particolari proteine che “catalizzano”, ossia promuovono e velocizzano, tali processi "reattivi": gli enzimi. 

In particolare, l’enzima che presiede alla formazione del piruvato dal PEP viene indicato con piruvato chinasi.

Lo so e vi capisco: ci si può perdere in tutto questo, ma vi assicuro che non è poi così complesso.

Bene, ora che abbiamo dato una veloce occhiata alle cellule “normali”, vediamo cosa accade a quelle tumorali.

Nelle cellule “traditrici” il sistema impiegato per generare energia privilegia un utilizzo del glucosio in assenza di ossigeno che, dopo la prima fase della glicolisi, produce lattato, un fenomeno noto come “Effetto Warburg”, nome che deriva dallo scienziato che lo scoprì (Otto Warburg, Nobel per la Medicina nel 1931) e dato che l’attività di queste cellule è piuttosto intensa, di glucosio ne viene consumato parecchio così come viene prodotto parecchio lattato.

Il pensiero comune era quello per cui, nonostante la “strana” scelta metabolica delle cellule tumorali, le cose funzionassero più o meno nel modo descritto, ossia: PEP – piruvato – lattato, ma alcuni biologi del MIT e della Harvard University hanno scoperto una sorta di astuzia operata da chi tradisce nell’ombra: le cellule tumorali attivano una via “alternativa” che permette a queste un alto tasso di proliferazione (ossia “di riproduzione”). Matthew Vander Heiden, Jason W. Locasale  ed altri colleghi (http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/329/5998/1492) hanno visto che queste cellule “vigliacche” letteralmente rimpiazzano l’enzima piruvato chinasi con due versioni di un altro enzima dette: PMK1 e PMK2 che partecipano agli ultimi passaggi della glicolisi ed in particolare proprio alla formazione del piruvato dal PEP.

I ricercatori hanno scoperto che proprio il PEP, nelle cellule tumorali, è coinvolto anche in altri meccanismi di “feedback” (per la maggior parte ancora ignoti) che addirittura possono “ovviare” alle ultime fasi della glicolisi in un modo, permettetemi, un po’ sconcertante.

L’espressione dell’enzima PMK2, nel tumore, non è molto “attiva” e ciò consente l’accumulo di PEP (si produce poco piruvato) che, in qualche modo, aumenta l’attività un altro enzima detto PGAM (fosfoglicerato mutasi) importante in un passaggio precedente alla produzione di PEP nella nostra glicolisi (da 3-fosfoglicerato a 2-fosfoglicerato: lo so, non vi cambia nulla, ma vi garantisco che è carino saperlo). Tale enzima, con un effetto retroattivo, aumenta la produzione del PEP stesso in un circolo vizioso: tanto più PEP la cellula tumorale possiede, tanto più PEP produce.

Questo fatto, di per sé un comportamento idiota se volete, permette invece l’accumulo di un altro prodotto intermedio: il 3-fosfoglicerato (ve l’avevo detto che era carino saperlo...) e questa molecola viene furbescamente dirottata in una via alternativa che, fungendo da segnale, permette una sintesi alternativa di DNA (informazione genetica) che entra a far parte di nuove cellule tumorali, permettendone la generazione. Ecco la furbizia che inganna: “guardavamo il dito e non la luna” ossia esistono una serie di “sottoprodotti” che, invece, divengono “prodotti promotori” dell’evoluzione del tumore.

Farmaci che “attivano” PMK2, pertanto, potrebbero esser utili poiché bloccherebbero il “cammino alternativo” impedendo la produzione di nuove cellule tumorali.

A volte la furbizia di qualcuno permette l’ingegno di altri. 

PS: nelle linee guida OMS riguardo il supporto alla terapia oncologica, si sta promuovendo sempre di più l’attività fisica adattata come elemento centrale poiché, per meccanismi ancora non del tutto chiari, oltre a tenere sotto controllo il consumo di glucosio e la “fatica” indotta dalla patologia, permette una sorta di armonizzazione metabolica dell’organismo.